[약물치료학] 항응고제의 분류 : 주사제와 경구제, 직접 억제와 간접 억제

목차

항응고제의 분류

항응고제는 크게 주사제와 경구제로 나눈다.

(항혈전제 - tPA 등, 항혈소판제 - Aspirin 등)

다시 각각 안에서 혈액 응고를 방지하는 원리가 직접적인 것이냐, 아니냐로 한 번 더 분류한다. 

약물치료의 표적이 되는 인체의 단백질은 아래 사진의 복잡한 응고 경로에서 

각자 자기 역할을 수행하고 있는 혈액 응고인자들이다. 

주로 이들을 저해해 항응고 효과를 나타내는 네 분류의 약에 대해 간단히 작성하려 한다.

Dr Graham Beards, CC BY-SA 3.0 <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0>, via Wikimedia Commons

 

 

주사제  - 1) 간접적 기전의 항응고제

• 원리 : 응고인자인 트롬빈(Thrombin = 응고인자II)과 응고인자 Xa를 억제하는 안티트롬빈(Anti-thrombin)을 활성화함
• 종류 :  미분획헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH), 폰다파리눅스(Fondaparinux)

Anticoagulation Therapy Considerations in Factor VII Deficiency - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Effects-of-multiple-anticoagulant-medications-on-the-coagulation-cascade_fig1_306008266 [accessed 1 Sep, 2022]

미분획헤파린

• 평균 분자량 15,000달톤, 3,000-30,000 달톤 단위의 분자량 범위 가지는 비균질 혼합체
• 안티트롬빈을 활성화하여 결과적으로 트롬빈 억제
• 급성 정맥 혈전색전증의 전통적인 일차 선택 약물. 
• 근육 주사시 혈종 생성 우려가 있어 정맥이나 피하 주사로만 투여 가능
• 부작용으로는 헤파린 유발 혈소판 감소증(Heparin-induced thrombocytopenia, HIT), 장기간 사용시에 탈모, 고칼륨혈증, 지속적인 발기, 골다공증 등이 있음
• 헤파린 주(한림제약), 녹십자헤파린나트륨 주사액(녹십자), 대한헤파린나트륨주1000단위(대한약품공업), 신풍헤파린나트륨주25000단위(신풍제약) 등으로 판매중 

 

저분자량 헤파린

• 분자량 4,000-5,000 달톤 정도로 비분획헤파린보다 낮은 편 
• 피하주사로만 투여. 점적 정맥주사 불가 
• 미분획 헤파린과 작용 원리는 유사하나, 분자량이 작아 단위 분자당 효과는 제한적  
• 미분획 헤파린보다 혈액 내의 (혈액응고와 무관한) 단백질과 결합력이 낮아, 투여 이후 모니터링을 위한 검사와 용량을 조절할 필요가 없음. 또 미분획헤파린보다 반감기가 길어 투여 간격이 더 김 
• 미분획 헤파린보다 헤파린 유발 혈소판 감소증(HIT) 발생 확률은 낮으나, 저분자량 헤파린도 교차반응 가지므로 HIT 기왕력 있을 때 사용 금기
• 해당 성분으로는 Enoxaparin, Dalteparin, Nadroparin, Bemiparin 등이 있고,
  상품으로는 크렉산주(사노피아벤티스코리아), 크녹산주(유영제약), 프라그민주(한국화이자제약), 후락시파린주사(한독제약), 자이버주(일성신약) 등이 있음 

폰다파리눅스(Fondaparinux)

• 분자량 1,728 달톤으로 작아 트롬빈은 억제할 수 없음. 응고인자 Xa만 선택적으로 억제함 
• 혈소판 기능에 영향을 미치지 않아, 앞선 두 약제(미분획헤파린, 저분자량 헤파린)에서 HIT 경험시 대용으로 폰다파리눅스를 사용할 수 있음 
• 헤파린 트리오는 분자량이 작을수록 반감기가 길어짐. 따라서 분자량이 트리오 중 가장 작은 폰다파리눅스가 반감기가 가장 김.
• 피하주사로 하루에 한 번 투여 

 

주사제  - 2) 직접적 기전의 항응고제

Anticoagulation Therapy Considerations in Factor VII Deficiency - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Effects-of-multiple-anticoagulant-medications-on-the-coagulation-cascade_fig1_306008266 [accessed 1 Sep, 2022]

• 원리 : 응고인자인 트롬빈(Thrombin = 응고인자II)를 직접 억제함
• 종류 :  아가트로반(Agatroban), 레피루딘(Lepirudin)

아가트로반(Argatroban)

• 2012년 헤파린 계열의 약제에서 HIT 부작용를 경험한 색전증 환자의 예방적 치료에 FDA 허가됨.
• 상품으로는 노바스탄주(현대약품), 아가론주(동국제약) 등이 있으나, 실질적으로 사용되는지는 의문, 현재 허가되어 기판매중인 제품들도 대부분 수출용. 

레피루딘(Lepirudin)

• 특이하게도 레피루딘은 거머리가 분비하는 혈액 응고 물질을 인위적으로 재조합한 아미노산임.
• 바이엘사에서 Refludan이라는 상품명으로 판매했으나, 2012년부로 생산 중단함. 국내에도 해당 성분의 제품 없음 

 

 

경구제  - 1) 간접적 기전의 항응고제 

Anticoagulation Therapy Considerations in Factor VII Deficiency - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Effects-of-multiple-anticoagulant-medications-on-the-coagulation-cascade_fig1_306008266 [accessed 1 Sep, 2022]

• 경구용 간접 항응고제 = 와파린(Warfarin)
• 원리 : 혈액 응고인자들을 가공 및 활성화하는 데 꼭 필요한 Vit K.  Vit K가 필요한 응고인자로는 IXa, Xa, IIa, VIIa 등이 있음. 그런데 이 Vit K를 재활용(?) 하는 효소인 Vit K epoxide reductase(VKOR)를 방해하여 혈액 응고를 억제함  

와파린(Warfarin)

• 이 카테고리의 유일한 약물이자, 항응고제계의 베스트셀러
• 장기적으로 항응고 치료를 할 때의 일차 선택 약물 
• 그러나 약효에 필요한 혈중 농도와 독성이 나타나는 혈중 농도의 차이가 다른 약제에 비해 좁음. 즉 약효가 적정 범위 내에 있는지 꾸준히 관찰해야 하는 약물. 따라서 혈액 응고에 걸리는 시간을 지표화한 'INR'을 측정하여 적정 범위(정맥혈전색전증의 경우 2.0~3.0)에 들도록 조정함 
• 하루 중 아무때나 먹어도 되지만 매일 같은 시간에 약을 복용하는 것이 좋으며, Vit K 가 다량 함유된 식품 섭취를 피해야 한다는 번거로움이 있음
  • Vit K가 많아 피해야 하는 음식 : 시금치, 케일, 아스파라거스, 양배추, 브로콜리, 오이껍질, 상추, 파슬리, 냉이, 생청국장, 한약, 녹즙, 생식, 감초, 상황버섯, 마늘즙, 양파즙, 영시버섯, 당귀, 가시오가피, 인삼 
• 부작용으로는 출혈. 잇몸에서 피가 멈추지 않고, 멍이 자주 드는 증상이 지속될 수 있음. 심각한 출혈 위험을 막기 위해 담당 의사나 약사와 적극적으로 해당 증상을 상담하고 약의 용량을 조절할 필요가 있음. 
• 대화와르파린나트륨정(대화제약), 제일와파린정(제일약품), 쿠파린정(하나제약)이 있음. 가격은 용량 따라 다르나 1정당 30원~70원 사이.

 

경구제  - 2) 직접적 기전의 항응고제, NOAC  

Anticoagulation Therapy Considerations in Factor VII Deficiency - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Effects-of-multiple-anticoagulant-medications-on-the-coagulation-cascade_fig1_306008266 [accessed 1 Sep, 2022]

• 원리 : 응고인자인 트롬빈(Thrombin = 응고인자II)과 응고인자 Xa를 직접 억제 
• 종류 :  트롬빈(Thronbin) 억제제인 다비가트란(Dabigatran), 응고인자 Xa 억제제인 리바록사반(Rivaroxaban), 아픽사반(Apixaban), 에독사반(Edoxaban)으로 나뉨 
  • 다비가트란(Dabigatran) : 프라닥사(베링거인겔하임, 보령제약),  휴비트란캡슐(휴온스), 보령다비가트란캡슐(보령제약), 제이트란캡슐(제일약품)
  • 리바록사반(Rivaroxaban) : 자렐토(바이엘), 리록스반정(한미약품), 네오록사반정(녹십자), 리록시아정(녹십자)
  • 아픽사반(Apixaban) : 엘리퀴스(BMS)
  • 에독사반(Edoxaban) : 릭시아나(다이이찌산쿄)
    aka 비싼약.. 한 알당 가격이 1000원 안밖.

• 장점 : 이들은 2010년도 초반 비교적 최근에 개발된 NOAC(New Oral Anti-Coagulants)계열 약물로 와파린(Warfarin)에 비해 약물이 효과를 발현하기 시작해서 종료되는 시점까지를 예측할 수 있다는 장점이 있음. 그래서 정기적인 혈액 수치 모니터링의 필요가 적으며, 와파린에 비해 약물 상호작용도 적어 간편함.
• 단점 : 일부가 신장으로 배설되고 배출되어 신기능에 따른 용량 조절이 필요함. 신장 배출 비율이 높은 다비가트란은 CrCl 30ml/min 미만에서 사용 금기임. 

신기능에 따른 항응고제 조절 - 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation